中國科大團隊報道驅動腫瘤發生的表觀遺傳調控新機制

發稿時間:2020-03-18瀏覽次數:17

癌基因cMyc是一個重要的轉錄因子,調控約15%的人類基因表達,在腫瘤細胞的增殖、凋亡以及代謝重編程等方面發揮重要作用。然而,目前尚不清楚,cMyc是否通過轉錄以外的機制,來廣泛地調控基因的表達以及腫瘤的發生發展。

中國科學技術大學的張華鳳課題組、高平課題組聯合軍事醫學科學院段小濤課題組的研究發現,cMyc能夠促使琥珀酸脫氫復合酶(SDH complex)中的重要亞基SDHA乙酰化以及SDH復合酶失活,導致底物琥珀酸(succinate)的積累,進而上調組蛋白H3K4的三甲基化(H3K4Me3)水平以及基因的表達。機制方面,發現cMyc通過泛素連接酶SKP2促進線粒體中SIRT3的蛋白降解,從而導致SDHA的乙酰化上升。通過質譜進一步鑒定出SDHA受調控的乙酰化位點K335,小鼠實驗顯示SDHAK335位點乙酰化在cMyc誘導腫瘤過程中起重要作用。進一步分析臨床病人彌散性大B細胞瘤(DLBCL)樣本發現,高表達cMycDLBCLs中,SIRT3發揮著抑癌因子的功能,而K335位乙酰化的SDHA發揮著促進腫瘤的作用。這一發現揭示了cMyc驅動的腫瘤發生過程中SDHA乙酰化修飾發揮的重要病理學作用。SDHA被認為是抑癌蛋白,它的失活突變體與多種腫瘤,例如副神經結瘤、乳腺癌、腎癌等,有一定程度的聯系。我們的這項研究表明,至少在彌散性大B細胞淋巴瘤中,SDHA通過乙酰化失活而極大地促進了cMyc異常表達的腫瘤的進展。因此,靶向SDHA的乙酰化將可能為此類腫瘤的臨床治療提供潛在的策略和手段。

該論文以“Myc-mediated SDHA acetylation triggers epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis”為題,316號在線發表于Nature Metabolism期刊。中國科學技術大學生命學院的李世庭博士和黃的博士為該論文的共同第一作者,中國科學技術大學的張華鳳教授、高平教授和軍事醫學科學院的段小濤教授為論文的共同通訊作者。這項工作得到了安徽醫科大學蔡永萍課題組、軍事醫學科學院李愛玲課題組、中國科大周榮斌課題組和瞿昆課題組的大力幫助。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s42255-020-0179-8


(生命科學與醫學部、科研部)


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